Defisiensi G6PD
disebabkan mutasi pada gen G6PD. Enzim G6PD adalah enzim pertama jalur
pentosafosfat, yang mengubah glucose-6-phosphate
menjadi 6-fosfo-gluconat pada proses glikolisis yang menghasilkan nicotinamide
adenine dinucleotide phosphate (NADPH), mereduksi glutation teroksidasi (GSSG)
menjadi glutation tereduksi (GSH). Enzim GSH berfungsi sebagai pemecah
peroksida dan oksidan radikal H2Oyang menjaga keutuhan eritrosit
sekaligus mencegah hemolitik.22
Saat ini ditemukan
sekitar 160 mutasi bersama dengan lebih dari 400 varian biokimia telah
dijelaskan.17 . Varian G6PD oleh WHO telah diklasifikasikan ke dalam
empat kategori tergantung pada aktivitas residu enzim dan manifestasi klinis.
23
a. Varian
kelas I memiliki defisiensi enzim yang berat (kurang dari 10% dari normal) yang
berhubungan dengan anemia hemolitik kronis non-spherocytic.
b. Varian
kelas II juga memiliki defisiensi enzim berat (kurang dari 10% dari normal),
c. varian
kelas III memiliki defisiensi enzim ringan (10% sampai 60% dari normal).
d. Varian
Kelas IV tidak memiliki defisiensi enzim (60% sampai 150% dari normal).
Pada
sel eritrosit terjadi metabolism glukosa untuk menghasilkan energi (ATP), yang
digunakan untuk kerja pompa ionic dalam rangka mempertahankan milieu ionic yang
cocok bagi eritrosit. Pembentukan ATP ini berlangsung melalui jalur Embden
Meyerhof yang melibatkan sejumlah enzim seperti glukosa fosfat isomerase dan
piruvat kinase, sebagian kecil glukosa mengalami metabolisme dalam eritrosit
melalui jalur heksosa monofosfat dengan bantuan enzim G6PD untuk menghasilkan
glutation yang penting untuk melindungi hemoglobin dan membrane eritrosit dari
oksidan. Defisiensi enzim piruvat kinase, glukosa fosfat isomerase dan G6PD
dapat mempermudah dan mempercepat hemolisis. Yang paling sering mengalami
defisiensi adalah G6PD.24
G6PD
adalah enzim "housekeeping"
yang melakukan fungsi-fungsi vital di seluruh sel tubuh. Namun, dalam eritrosit
yang tidak memiliki nukleus, mitokondria, organel lainnya, ada hambatan
tertentu pada metabolisme dan enzim ini memiliki peran penting. G6PD
mengkatalisis langkah pertama dari jalur fosfat pentosa (jalur heksosa
monofosfat), sejumlah reaksi sampingan dari jalur utama glikolisis dalam
eritrosit dan dalam semua sel tubuh.25
Metabolisme
glukosa melalui jalur heksosa monofosfat meningkat beberapa kali ketika
eritrosit terpapar dengan obat-obatan atau toksin yang membentuk radikal bebas.23
G6PD menginisiasi jalur ini dengan menjadi katalis oksidasi
glukosa-6-fosfat menjadi 6-phosphogluconolactone oleh ko-enzim nikotinamida
adenin-dinucleotidephosphate (NADP), yang dikurangi menjadi NADPH. 6-phosphogluconolactone menghidrolisis
secara spontan untuk 6-phosphogluconate. Ini berfungsi sebagai substrat untuk
6-phosphogluconate dehidrogenase dan NADP. Langkah kedua dalam jalur enzimatik
ini juga berhubungan dengan pengurangan NADP+ untuk NADPH. NADPH dihasilkan
sebagai akibat dari reaksi mengurangi glutation teroksidasi (GSSG) untuk
mengurangi glutation (GSH) dalam reaksi dikatalisis oleh glutation reduktase.
GSH kemudian mengurangi hidrogen peroksida, oksidan kuat yang dihasilkan dalam
metabolisme sel dan sebagai konsekuensi dari respon inflamasi, dan oksidan
endogen dan eksogen lainnya, pada reaksi katalis oleh glutathione peroksidase.
Fungsi
utama dari jalur fosfat pentosa adalah menghasilkan kapasitas pengurangan
melalui produksi NADPH dan akhirnya GSH. Hanya ini mekanisme yang tersedia bagi
eritrosit untuk menghasilkan kapasitas pengurangan dan sehingga penting untuk
kelangsungan hidup sel, sedangkan pada sel lain dari tubuh berarti produksi
NADPH tetap ada dan jalur pentosa fosfat hanya untuk 60% dari produksi NADPH.
GSH
dihasilkan melalui jalur fosfat pentosa, seperti diuraikan di atas, melindungi
hanya terhadap stres oksidan dalam eritrosit. Dalam eritrosit yang normal tanpa
tekanan G6PD, aktivitas G6PD hanya sekitar 2% dari total kapasitas. Ini meningkatkan
kemungkinan terhadap tantangan dari stres oksidan dan GSH dipertahankan pada
tingkat stabil. Namun, eritrosit defisiensi G6PD telah sangat mengurangi
aktivitas G6PD (10 sampai 20% dari normal pada G6PD A (-) dan 0 sampai 10% dari
normal pada G6PD Mediteranian dan varian serupa). Peningkatan stress oksidan
dapat menyebabkan penipisan GSH ditandai sebagai kemampuan dari defisiensi G6PD
untuk menghasilkan NADPH terlampaui oleh tingginya tingkat kehilangan GSH.
Stres
oksidan tidak terkompensasi dalam eritrosit normal (atau lebih mudah dalam
eritrosit defisiensi G6PD) menghasilkan oksidasi hemoglobin menjadi
methem-globin, pembentukan Heinz body, dan kerusakan membran. Jika terjadi
sangat berat akan mengakibatkan hemolisis, sementara bila terjadi lebih ringan
tetapi stres oksidan tidak terkompensasi akan mengurangi kemampuan eritrosit
dan meningkatkan kemungkinan bahwa eritrosit akan dikeluarkan dari sirkulasi ke
sistem retikuloendotelial. Akibat hilangnya eritrosit , hematopoiesis
ditingkatkan karena tubuh berusaha untuk mempertahankan fungsi normal vaskular,
dan ada banyak retikulosit yang dikeluarkan (eritrosit muda dilepaskan dari
sumsum tulang). Retikulosit biasanya mencapai kurang dari 1% eritrosit total,
tapi berikut hemolisis dapat terdiri sampai 15% dari eritrosit.
a)
Efek dari usia eritrosit pada aktivitas
eritrosit-G6PD
G6PD adalah enzim age-dependent. Dalam G6PD B yang
normal aktivitas eritrosit dari G6PD menurun secara eksponensial, dengan waktu
paruh 62 hari. Namun, meskipun ini kehilangan aktivitas enzim G6PD B eritrosit
yang lebih tua mengandung aktivitas G6PD yang cukup untuk mempertahankan kadar
GSH dalam menghadapi suatu stres oksidan dan usia rata-rata G6PD B eritrosit
adalah 100 hingga 120 hari.
Pada eritrosit dengan defek G6PD A (-) adalah karena
ketidakstabilan enzim yang lebih besar. Secara baru terbentuk G6PD A (-)
eritrosit mempunyai aktivitas enzimatik yang sama seperti eritrosit yang baru
dibentuk dari individu G6PD B. Namun, aktivitas G6PD dari sel ini menurun
dengan cepat. Waktu paruh dari G6PD A (-) eritrosit hanya 13 hari, dan pada
individu G6PD A (-) populasi terdiri dari campuran eritrosit terus menurunkan
tingkat aktivitas.
Pada individu G6PD A (-) ras afrika, enzim G6PD lebih
besar ketidakstabilannya, waktu paruh eritrosit ini hanya sekitar 8 hari.
Retikulosit yang dilepaskan ke dalam sirkulasi pada orang ras afrika telah
mengurangi kadar G6PD dan eritrosit dewasa memiliki tingkat enzim biasanya
dibawah 1% aktivitas normal.
b)
Genetik G6PD
Lokus genetik untuk G6PD pada manusia dan semua
mamalia terletak pada band Xq28-Xq27.3. Hal ini berhubungan erat dengan lokus
untuk buta warna, hemofilia A,diskeratosis bawaan dan buta warna. Gen ini
terdiri dari 13 ekson dan 12 intron, yang mencakup hampir 20 kb total. Mengkode
515 asam amino dan daerah promoter yang kaya GC (lebih dari 70%).
Kelompok-kelompok ini hubungan sangat stabil dan sama pada semua mamalia.
Karena sex-linked ada lima kemungkinan genotip pada populasi di mana lokus G6PD
adalah polimorfik. Frekuensi dari kondisi defisiensi yang lebih tinggi pada
laki-laki daripada perempuan, karena laki-laki yang ujung-izygous, hanya perlu
satu salinan alel untuk mengekspresikan kondisi defisiensi penuh sedangkan
perempuan perlu dua alel.25
Laki-laki defisiensi hemizigot dan perempuan
defisiensi homozigot mengekspresikan derajat yang sama defisiensi enzim,
sedangkan laki-laki hemizigot normal dan perempuan homozigot normal juga
memiliki tingkat enzim sebanding. Disebabkan karena deaktifasi acak dari satu
kromosom-X selama perkembangan embriologis pada perempuan, perempuan
heterozigot benar-benar memiliki dua populasi eritrosit (G6PD normal dan
defisiensi G6PD) dengan berbagai aktivitas G6PD tergantung proporsi dari kedua
kelompok eritrosit. aktivitas G6PD perempuan heterozigot bisa berkisar dari
hampir normal hingga mendekati-defisiensi.25
----------SEMOGA BERMANFAAT----------
